22 Dicembre 2020

Ciprofloxacina, Levofloxacina e gli altri antibiotici fluoro-chinolonici: sono realmente pericolosi e a rischio di effetti collaterali invalidanti a carico di tendini, muscoli e sistema nervoso?

In campo urologico gli antibiotici fluoro-chinolonici sono stati largamente utilizzati nel corso degli ultimi decenni, rappresentando spesso la prima scelta terapeutica nel trattamento delle infezioni urinarie. Si contano sulle dita di una mano i soggetti con storia di cistiti, prostatiti o epididimiti (reali o presunte tali) che non abbiano mai assunto una compressa di Ciproxin, Tavanic o altri fluoro-chinoloni.

L’impiego di questi farmaci è risultato particolarmente elevato soprattutto in Italia: relativamente al nostro paese si può tranquillamente affermare che l’uso eccessivo dei fluorochinoloni rappresenti un problema rilevante e che vi siano alti livelli di prescrizione inappropriata.

Si tratta in generale di una categoria di antibiotici estremamente efficace nella cura delle infezioni urinarie (e non solo) e – come tutti i farmaci – comportano un certo rischio di effetti collaterali. Gli effetti collaterali dei fluorochinoloni sono ben noti e lo sono da molto tempo; tuttavia una recente revisione dei dati di sicurezza condotta a livello europeo dall’EMA (l’Agenzia Europea per i Medicinali) ha posto particolare attenzione sul rischio di effetti severi e duraturi a carico dell’apparato muscolo-scheletrico e del sistema nervoso, tanto che l’impiego di questi antibiotici deve essere già da subito attentamente riconsiderato e modificato.

Brevi cenni su chinoloni e fluoro-chinoloni:

Si tratta di farmaci antibiotici di origine sintetica introdotti circa 60 anni fa. Il capostipite è l’acido nalidixico; altri chinoloni sono rappresentati dalla cinoxacina e dall’acido pipemedico. I fluoro-chinoloni rappresentano un’evoluzione dei chinoloni, in cui la struttura molecolare è stata modificata con l’aggiunta di un atomo di fluoro. Lo spettro d’attività degli antibiotici fluoro-chinolonici risulta estremamente ampio tanto da rendere questi farmaci efficaci verso molti quadri infettivi oltre alle infezioni urinarie e genitali - come bronchiti, polmoniti, faringiti, laringiti, tonsilliti, otiti, meningiti, ecc.

Questi che seguono sono alcuni dei fluoro-chinoloni maggiormente utilizzati (tra parentesi vengono indicati i nomi commerciali):

• ciprofloxacina (Ciproxin, Flociprin)
• levofloxacina (Tavanic, Levoxacin)
• lomefloxacina (Maxaquin)
• moxifloxacina (Avalox)
• norfloxacina (Noroxin)
• ofloxacina (Oflocin)
• pefloxacina (Peflox)
• prulifloxacina (Unidrox, Keraflox)
• rufloxacina (Tebraxin)

Effetti collaterali dei fluoro-chinoloni:

Come già detto gli effetti collaterali di questi farmaci sono ben noti. Si tratta in generale di eventi rari e quasi sempre a risoluzione spontanea. Tra questi rientrano:

• sintomi gastrointestinali: diarrea, nausea, dolori addominali
• disturbi metabolici: diminuzione dell’appetito, alterazioni della glicemia
• sintomi cutanei: eruzione cutanea, prurito, orticaria
• sintomi urinari: compromissione della funzionalità renale, insufficienza renale, cristalluria
• disturbi muscolo-scheletrici: dolore muscolare, crampi, dolore articolare, tendinopatie e tendiniti (rischio aumentato di rottura in particolare del tendine d’Achille)
• disturbi neurologici: cefalea, capogiri, disturbi del sonno, neuropatie periferiche con parestesie e ipoestesie, iperattività psicomotoria, vertigini, convulsioni, alterazioni di gusto, olfatto o vista

La revisione sulla sicurezza di questi antibiotici iniziata nel 2017 da parte dell’EMA ha dimostrato la possibile persistenza di effetti collaterali gravi, invalidanti e potenzialmente permanenti a carico dell’apparato muscolo-scheletrico e del sistema nervoso periferico e centrale. In particolare gli effetti collaterali a lungo termine comprendono tendiniti, rotture tendinee, artralgie, dolori muscolari, disturbi della deambulazione, neuropatie associate a parestesie, affaticamento.

E’ bene sottolineare come questi eventi avversi invalidanti e a lunga durata abbiano riguardato un numero molto esiguo di pazienti: si tratta infatti di 286 episodi segnalati in Europa nell’arco di 21 anni. Questo numero va rapportato all’enorme denominatore rappresentato da tutti i soggetti che hanno utilizzato questi farmaci senza riscontrare alcun effetto collaterale: si stima infatti che nell’Unione Europea vengano consumate più di 300 milioni di dosi di fluoro-chinoloni ogni anno !

Un altro potenziale severo effetto collaterale degli antibiotici fluoro-chinolonici sarebbe rappresentato dal rischio aumentato di rottura o dissezione di aneurismi aortici. La FDA (Food and Drug Administration) ha deciso dal 2018 di aggiungere questo nuovo warning per questi antibiotici. L’Fda consiglia pertanto di evitare di utilizzarli (a meno che non ci siano alternative) nei pazienti con aneurismi aortici o a rischio di aneurisma aortico (come i pazienti con patologie aterosclerotiche, gli ipertesi, soggetti con sindrome di Marfan o sindrome di Ehlers-Danlos).

Le nuove indicazioni all’uso dei fluoro-chinoloni:

Nonostante l’eccezionalità di queste reazioni avverse invalidanti, le agenzie regolatorie hanno radicalmente modificato le indicazioni all’uso di questi farmaci. Questo grazie al fatto che esistono altre categorie di antibiotici altrettanto efficaci e più sicure. Il comunicato dell’AIFA (Agenzia Italiana del Farmaco) datato 12 aprile 2019 descrive in dettaglio in quali situazioni possono essere ancora utilizzati i fluorochinolonici e i casi in cui siano invece da utilizzare antibiotici alternativi. In particolare:

1. E' stato deciso il ritiro dal commercio dei vecchi chinoloni: cinoxacina, flumechina, acido nalidixico e acido pipemidico.
2. In molte infezioni ritenute a basso rischio e autolimitanti è stata rimossa l’indicazione per un possibile uso dei fluoro-chinolonici. Esempi di situazioni cliniche in cui questi antibiotici non devono più essere utilizzati sono la faringite, tonsillite, laringite, bronchite, polmonite, otite e le infezioni vaginali.
3. Anche tutte le situazioni in cui venivano usati in profilassi (per prevenire l’insorgenza di infezioni) rappresentano attualmente controindicazioni all’uso dei fluoro-chinoloni. Di conseguenza – ad oggi - per la profilassi della diarrea del viaggiatore e della prevenzione delle recidive nelle donne con infezioni ricorrenti delle vie urinarie è obbligatorio utilizzare farmaci alternativi. Nello stesso modo gli antibiotici fluorochinolonici non devono più essere impiegati nella profilassi delle infezioni nei pazienti sottoposti a interventi chirurgici o procedure urologiche come la biopsia prostatica transrettale o manovre endoscopiche transuretrali.
4. La prescrizione di antibiotici fluoro-chinolonici è ancora possibile soltanto in presenza di determinate infezioni (come nel caso delle infezioni urinarie, sinusiti, otiti medie ed esacerbazioni acute della bronchite cronica) ma solamente quando l’uso di altri antibatterici comunemente raccomandati per quelle indicazioni sia considerato inadeguato.

Avvertenze importanti in caso di utilizzo dei fluoro-chinoloni:

In presenza di uno dei seguenti disturbi la terapia con antibiotici fluoro-chinolonici va immediatamente interrotta:

• dolore o gonfiore ai tendini (più spesso a carico degli arti inferiori),
• dolore o gonfiore articolare a livello delle spalle, delle braccia o degli arti inferiori,
• difficoltà a camminare, debolezza o stanchezza severa,
• anomalie sensoriali come intorpidimento o formicolii,
• alterazioni psicomotorie, depressione, ansia, perdita della memoria, disturbi del sonno,
• cambiamenti nella visione, nel gusto o nell’olfatto

E’ importante sapere che il rischio di effetti collaterali invalidanti è più alto nei soggetti anziani, in presenza di concomitanti terapie con cortisone e in caso di insufficienza renale.

Conclusioni:

I nuovi dati relativi alla revisione della sicurezza degli antibiotici fluoro-chinolonici hanno evidenziato la possibile comparsa di effetti collaterali invalidanti e a lungo termine a carico dell’apparato muscolo scheletrico e del sistema nervoso - oltre a un rischio aumentato di rottura di aneurismi aortici. Sebbene l’incidenza di questi eventi avversi sia molto bassa, le indicazioni all’utilizzo di questi antibiotici sono state radicalmente modificate e limitate. In sostanza i fluorochinoloni non devono più essere utilizzati nella profilassi delle infezioni e in presenza di quadri infettivi poco gravi, per i quali sono disponibili alternative terapeutiche. Restano utilizzabili in caso di infezioni più importanti ma solo quando altri antibiotici potenzialmente più sicuri risultino per qualunque motivo non indicati. Un'ulteriore particolare cautela deve essere impiegata nell'uso dei fluoro-chinoloni nei soggetti anziani, in caso di insufficienza renale, in soggetti con concomitanti terapie cortisoniche o portatori di aneurismi aortici.

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